Até o ano 2000, o câncer de pulmão era uma doença altamente letal. As opções de tratamento eram extremamente limitadas, com apenas agentes quimioterápicos à base de platina disponíveis, resultando em uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 33% em pacientes com doença avançada. A aprovação da primeira terapia revolucionária direcionada ao EGFR em 2003 e a identificação de mutações motoras somáticas específicas no gene EGFR em 2004, que possibilitaram a seleção de pacientes, melhoraram drasticamente os resultados. Esta descoberta motivou a busca por outras mutações motoras no câncer de pulmão, e os 20 anos subsequentes viram um progresso incrível para os pacientes. Por exemplo, nos EUA, a mediana de sobrevivência global para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançadas passou de cerca de 8-10 meses antes das terapias direcionadas para mais de 50 meses em alguns casos. Testes de biomarcadores para pacientes com câncer de pulmão tornaram-se parte amplamente difundida da gestão oncológica de rotina (até agora, terapias direcionadas a nove alterações oncológicas receberam aprovação do FDA dos EUA). Este progresso continua hoje, com dois estudos de referência — os ensaios CROWN e LAURA — apresentados na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2024, prometendo avanços importantes para pacientes com doença metastática de difícil tratamento.

Uma análise interina do ensaio CROWN levou à aprovação de lorlatinib (um ALK de terceira geração) para o tratamento de câncer de pulmão não pequenas células avançado ou metastático em 2021. Os novos dados de longo prazo apresentados na ASCO são sem precedentes: após um acompanhamento médio de 60,2 meses, a mediana de sobrevivência livre de progressão ainda não foi alcançada, e 60% dos pacientes ainda estão vivos. Estes resultados impressionantes são acompanhados por uma eficácia substancial intracraniana (71% dos pacientes tiveram uma resposta completa intracraniana). O ensaio LAURA é o primeiro estudo de fase 3 a avaliar um agente direcionado em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células estádio III irressecável. Neste estudo, osimertinib, um inibidor de tirosina quinase direcionado ao EGFR, superou significativamente a sobrevivência livre de progressão alcançada pelo placebo (39,1 meses vs. 5,6 meses) e mostrou um efeito protetor contra a progressão no sistema nervoso central. Há algum motivo para cautela: os estudos dependem de endpoints substitutos mal validados (sobrevivência livre de progressão melhorada nem sempre equivale a sobrevivência global melhorada) e o uso de placebo tende a enviesar os resultados em direção a desfechos favoráveis. No entanto, os dados são impressionantes e ambos os ensaios elevam o padrão do que as terapias direcionadas podem alcançar para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células, trazendo nova esperança.

É essencial agora entender como essas novas estratégias de tratamento podem afetar a qualidade de vida, a sobrevivência global e a terapia subsequente. Medicamentos com atividade intracraniana vêm com um novo perfil substancial de toxicidade — por exemplo, no ensaio CROWN, aumento de peso, neuropatia periférica e efeitos cognitivos foram comuns — o que requer familiaridade não apenas com os efeitos colaterais, mas também com a abordagem ideal para gerenciá-los. A incerteza em torno da toxicidade cumulativa de várias linhas de tratamento, ou de vários anos de administração contínua, torna difícil avaliar a tolerabilidade. Ao mesmo tempo, o desenvolvimento de resistência ao tratamento é uma preocupação constante para os pacientes e biomarcadores para uma seleção melhorada de pacientes ainda são necessários para identificar quem pode ter uma resposta refratária. O vasto panorama de abordagens direcionadas introduziu complexidade na seleção do tratamento mais eficaz. A tomada de decisão compartilhada é mais importante do que nunca para selecionar a melhor abordagem para o paciente e sua família, e mais estudos sobre essas questões são necessários.

Para muitos pacientes em todo o mundo, esses desenvolvimentos não farão diferença em seu prognóstico. Muitos desses novos medicamentos são extremamente caros, tornando-os inacessíveis em grande parte do mundo, e o acesso a diagnósticos e perfilamento tumoral muitas vezes ainda é limitado. A necessidade de uma melhor abordagem de saúde pública para o câncer de pulmão permanece primordial. O tabagismo ainda é o principal fator de risco para o câncer de pulmão, e as taxas de tabagismo continuam a aumentar entre os jovens em países como a China. A prevenção primária, particularmente através de um forte controle do tabagismo, é crucial. O câncer de pulmão muitas vezes é diagnosticado apenas em um estágio avançado da doença, e meios eficazes de detecção precoce são necessários também, mas a triagem do câncer de pulmão é controversa e precisa de mais estudos.

Para aqueles que conseguem acessar os mais novos padrões de cuidado, os ensaios CROWN e LAURA são os mais recentes em uma longa série de avanços clínicos impressionantes no tratamento do câncer de pulmão. O resultado dessas conquistas significa que a perspectiva para os pacientes é mais positiva do que nunca.